疏勒国的举动使突厥贵族政权大为恐慌。为减少突厥派遣官员对疏勒国重利盘剥所带来的怨恨，早在公元615年疏勒王遣使入隋之后，突厥就曾授予疏勒王“颉利发”这样一个突厥官爵，以示政治上的拉拢和恩宠。但疏勒王并不买帐。这一次，突厥贵族们决心下大本钱稳住疏勒王，于是把汗室公主下嫁给疏勒王，企图以联姻手段强化对疏勒国的控制。疏勒王依旧不为所动，一年后再次遣使入唐。
唐太宗对疏勒的请求高度重视，产生了要在西域设置都护府的初步设想。
公元639年（唐朝贞观十三年），疏勒国第3次遣使入唐，再度重申了上两次的请求，终于使唐太宗下定决心。在唐朝设立安西都护府及其所属四大军镇这个重大决策问题上，疏勒国的再三强烈要求是起了巨大作用的。唐太宗曾就疏勒王三次遣使之事对房玄龄说：“我南征北战平定了天下，建立了大唐王朝，远处四方的各少数民族无不欣然前来归附。但像疏勒这些西域小国，至今还在苦难之中无法保存自己，这是很让人难过的。希望你们认真辅佐我，不要老是说些丧气话，让我难下决心，动摇大唐的统治。”唐太宗对疏勒王的愿望非常理解，也希望让疏勒重回中原的怀抱。
公元640年（贞观十四年），唐太宗断然发兵西域，攻占高昌（今吐鲁番），并不顾大臣魏征的劝阻，果断地在西域设置了安西都护府，以乔师望为首任都护。
两年后，安西都护郭孝恪南击焉耆，北破突厥，在天山以东以北站住了脚，西突厥军队被迫退往天山以南固守观望。公元646年（贞观二十年），西突厥可汗在唐军步步紧逼之际，向唐朝遣使求和，提出求婚，答应割让疏勒等5国作为娶唐朝公主的聘礼。唐太宗当然不答应。公元649年（贞观二十三年），唐军一鼓作气从突厥兵手中夺回龟兹，疏勒、于阗等地的突厥军队全都望风而降，天山以南失地尽为唐朝收复。唐太宗命都护郭孝恪将安西都护府从高昌迁往龟兹，恢复两汉以来的旧制；同时宣布正式建立危兹、焉营、疏勒、于围四镇，统归安西都护府辖制。“镇”即军镇，是唐朝派驻西域的军事机构。公元675年（上元二年），才又成立疏勒都督府。
都督府是唐朝派驻西域的行政机构；最高长官为都督，由唐朝委派当地少数民族首领担任。都督府下设司马与参将，前者协助都督理政，后者主办汉文文书。各州首脑为刺史，也由本地少数民族贵族兼任；刺史之下，也分设州司马与州参将。都督和刺史都可以享受世袭待遇。都督府的主要职责是代唐中央政府在当地实施行政治理，处置各种民、刑案件，收取租赋和过往商税，用以维持地方和驻军所需，并协助唐朝军队从事征战、保卫边疆。
疏勒都督府辖境，西达葱岭（在今塔什库尔干），东北至今阿克苏，东南至今皮山一带，是当年安西四镇中辖地最广、领州最多的一方重镇。
疏勒都督府在唐朝西陲的军事战略上，具有牵一发而动全身的重要地位，实属举足轻重。因此，在疏勒除有疏勒镇所辖的常规性地方部队外，还有安西都护府直接控制的疏勒军，常备兵力最盛时达万人以上，兵员大半来自内地，不足部分由西域各地少数民族士兵补充。
除正规军政组织外，疏勒王担任大都督，直接领导一支由本地少数民族士兵组成的地方军队，长官称“藩落大使”，接受安西都护府的调遣，主要责任是维护地方治安。
为维持这样一支庞大部队的军需衣食，除在当地居民中征收租赋并加一部分国家拨款外，驻军本身也实行屯垦自助。当时驻疏勒的军队垦田达7屯。每屯以50顷计，这个数字也很可观。在屯垦的同时，驻军也畜牧牛羊并从事其他一些副业。当地方供应和屯田仍不足以供应的情况下，唐朝又规定疏勒与其他三镇可自行征收丝绸之路上各国客商的货物过境出入税，以资军需补给和地方开支。
设立安西四镇的当年，唐太宗李世民驾崩，西域局势为之骤变。
公元650年（永徽元年），唐高宗继位。吐蕃贵族公然叛唐，攻陷了安西四镇，西突厥瑶池都督阿史那贺鲁也发动大规模叛乱，自称“可汗”，与吐蕃争锋，整个西域陷入一片混战之中。
阿史那贺鲁的叛乱被平定后，唐军投入了大量兵力，其残部由思结阙俟斤都曼带领，窜往天山以南，胁迫疏勒王联兵攻破于阗，企图勾结吐蕃共同对抗唐军，但都几个月后被唐军击溃擒获。
公元662年（龙朔二年），西突厥又窜至疏勒一带作乱。三年后，疏勒王在西突厥与吐藩大军的压力下被迫联兵进攻于阗，致使吐蕃势力大增。疏勒军民始终不甘受叛唐之名，随时伺机摆脱突厥和吐蕃的控制。唐朝为了夺回安西重镇疏勒，也派鸿胪卿萧嗣业发兵征讨，援救疏勒。西突厥感到害怕，带上疏勒使者入朝请罪，表示愿意归降。
公元675年（上元二年），唐朝恢复了安西四镇，同时正式设立疏勒都督府。不料，疏勒随后又被吐蕃大军攻占。
公元684年（武后文明元年），武则天登基，决心再振唐威，对西域恢复控制。她派唐军击败吐蕃，力排众议，恢复了安西四镇。
公元703年（长安三年）冬天，突骑施部首领娑葛自立为“可汗”，发动大规模叛乱。唐朝发重兵征讨。娑葛立即出兵2万企图先发制人，以5千骑兵部队抢攻疏勒。
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