计议一番之后，毋寡决定不献出大宛马。但是，他们也舍不得汉朝使者出示的财宝，因此决定将财宝强行扣留，然后把使者赶走。
第二天一早，韩不害来到王宫询问答复。毋寡傲慢地说：“汉朝皇帝的心意，我们领了。但经过商议，大家都认为天马是我大宛的国宝，不能用来交的。请贵使回去向大汉皇帝转达我们的歉意。”
韩不害大感意外，说：“难道贵国不想要我们带来的金马？”
毋寡大笑着说：“我们当然要。你们只要把带来的东西留下，我就可以放你们安全离开大宛。”
韩不害没想到大宛竟敢对汉朝使节如此无礼，怒火万丈，叱责毋寡说：“你小小的大宛国不交出天马，已经冒犯了我大汉，这也罢了，你们还敢强要大汉皇帝的金马吗？”说着，用铁锤砸烂金马，气冲冲地走了。
毋寡见汉朝使者不把自己放在眼里，大怒，一边命韩不害离开大宛，一面布置命令东边的郁成国阻击并杀死汉朝使者，抢去他们的财物。在郁成国的小国，大宛联合这个附属自己的国家，将韩不害等人全部杀死了。
消息不久就传到长安，满朝震动。汉武帝得知韩不害一行全部罹难，勃然大怒。自张赛通西域以来，汉朝时节无论出使何方，都受到礼遇，即使是与匈奴往来，也从未被被斩尽杀绝。此次汉朝使者带着重礼求购天马，大宛不卖也罢了，竟然还敢杀害使者，实在是奇耻大辱。
当时，西汉名将霍去病、卫青都已经先后辞世，汉孝武皇帝便任命国舅李广利为贰师将军，率领6千羽林军，又从各郡国调集囚徒恶少年共2万人，开始了讨伐大宛的战争。
大军出发前正值秋收，关东发生罕见的蝗灾。集结到敦煌的大军没有得到充足的给养就踏上了征程，只好沿途向西域各国筹集军粮。拒绝交粮的，一律视为大宛盟国，破其城，灭其族。
汉军到达大宛边界的时候，已经是初冬时节。由于水土不服，粮食缺乏，一路跋涉大漠荒滩，汉军饿死、渴死、病死的不计其数，2万大军损失了一大半，马匹也伤亡殆尽。士兵们一个个面黑肌瘦，像灾民一样。
两军在郁成国都城附近展开了激战。精疲力竭的军队呐喊着发起冲击，竟然将大宛和郁成国的联军压制。最后郁成军逃回国都，大宛军则向贵山城后撤。汉军立即包围了郁成国都城，猛烈攻击。双方一连两天僵持不下，郁成国损失惨重，国王甚至产生了投降的想法。就在这时，大宛骑兵突然从侧后杀了回来。疲惫不堪的汉军腹背受敌，终于支持不住，向东方溃败。大宛骑兵沿途追杀，汉军尸横遍野，最后，李广利仅带着几百人逃回了敦煌。
汉武帝听说李广利战败，怒发冲冠。他已经几十年没有尝过打败仗的滋味了，李广利带大军竟然攻不下西域一个小国，这对他来说实在是莫大的羞辱。而且，一些西域小国如轮台等，得知汉军讨伐大宛失败，也不再把大汉放在眼里，驱逐、侮辱汉朝使节之事时有发生，有的还重新与匈奴取的联系。
幸亏李广利是汉武帝爱妃的哥哥。因此，汉武帝没有治李广利的罪。但他命边境守军关闭玉门关，称军队中有敢进入玉门关的杀无赦。李广利惊恐万状，留在敦煌待命。
超重大臣们原本不同意汉武帝兴师动众地讨伐大宛。但这次打了败仗之后，大家的意见却空前一致了。大臣们都认为：本来这仗不值得打。但既然打了，而且打输了，就决不能这样算了。因为，这次败仗将严重影响汉朝的威严，让西域各国小觑汉朝，重新与匈奴勾结，导致汉朝几十年抗击匈奴的心血白费。因此，朝廷上下一直请求汉武帝再次出兵，为汉朝赢回威信。
得到了大臣的一致支持，汉武帝大为振奋，命桑弘羊负责军需，调10万匹军马、10万头牛和骆驼，运输物资，调50万只羊作为随军的肉食，同时继续征集各地刑徒、无赖、恶少组成20万人的大军队，所有物资、军队仍交给李广利率领，命他继续进攻大宛，戴罪立功。汉武帝听说大宛人饮水都是接自城外，还特意派了几名水利专家随军前往。
李广利第二次领命出征，底气十足。20万大军，数万运送辎重的民夫，如同一股势不可挡的洪流，浩浩荡荡向大宛进发。吸取了上次的教训，李广利没走上一次从楼兰经过的老路，而是从盐泽以北绕路，先抵达轮台国，要拿这个不知深浅的小国开刀。
李广利的大军突然出现在轮台城下，轮台王根本没来得及做任何防御准备。汉军前锋涌进城内，屠掠了全城。不到两天，轮台数万人口被屠戳净尽。城内能够被带走的粮食细软全被汉军带走，其余房屋财产被付之一炬。轮台国就这样从历史上消失了。
轮台被汉军夷平的消息在西域不胫而走，沿途各个国家无不恐惧。原来已经仿效轮台接纳匈奴使节的国家立即驱逐了匈奴人，派迎宾队伍远远迎接汉军，主动供给汉军需要的粮草和饮水。
这样，汉军顺利到达郁成城下，发现这里已经是一座空城。原来，郁成王听说汉朝大军杀来，慌忙率领部族迁往大宛了。汉军放火把郁成烧了个精光，然后立即向大宛国贵山城杀去。
汉军把贵山城围了个水泻不通，每天从早到晚从四面不断攻城。在惨烈的攻防战中，汉军的尸体填满了壕沟，大宛人更是筋疲力尽，男女老少全上了城头。有了轮台国的先例，他们知道，如果贵山城被攻陷，等待自己的将是死亡。
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